Senator
Kiedy urzędujący senator, demokrata Oren E. Long, nie ubiegał się o reelekcję w 1962 roku. Inouye zdobył nominację i na owo stanowisko. Wygrał wybory większością 69,4 aż do 30,6 odsetek głosów. Jego rywalem był republikanin Ben Dillingham. Wybierano go wciąż raz w latach 1968, 1974, 1980, 1986, 1992, 1998 i 2004. Obecna jego rytm upłynie 3 stycznia 2011.
Inouye stał się szeroko znany, w toku gdy był członkiem specjalnej senackiej komisji ds. zbadania Watergate. owo pan przewodniczył również komisji aż do zbadania afery Iran-Contras (1987-1989).
23 maja 2005 roku Inouye był jednym z umiarkowanych senatorów demokratycznych, którzy poszli na koncesja z republikanami w sprawie zatwierdzenia trzech konserwatywnych nominacji prezydenta George'a W. Busha, ażeby uniknąć impasu, przy czym demokraci zachowali sobie system prawny korzystnej interwencji w przyszłości.